維生素D和男性生育力，有多大關系？

不孕不育是由多種原因導致的生育障礙狀態，是生育期夫婦生殖健康的不良事件，不孕不育病因構成中的男性因素占40%。

在過去的40年里，男性的精液質量在全球范圍內呈現逐年下降的趨勢，目前有關男性生育能力及其影響因素成為研究熱點。

隨著對維生素D研究的不斷深入，發現維生素D除了調節鈣磷代謝及吸收，維持肌肉及骨骼的健康及穩態外，還參與了男性生殖的各個環節，并通過調節維生素D受體（Vitamin D receptor，VDR）和維生素D代謝酶影響男性生育。

大量研究表明維生素D通過基因組及非基因組效應影響睪丸功能，進而影響性激素的產生、精子質量及干擾生殖腫瘤進展，最終影響男性生殖。現就近年來關于維生素D與男性生殖之間的相關性研究進行綜述。

一、維生素D簡介

1、來源與代謝

維生素D的生化結構類似于類固醇激素，主要發揮作用的是維生素D3，可通過飲食獲取，但主要通過表皮細胞中的7-脫氫膽固醇經太陽紫外線照射后產生。維生素D3無生物活性，需要經過兩次羥化才具有生物活性。

最初，維生素D3轉化為25-羥基維生素D3[25-(OH)-VitD3]是由肝臟中25羥化酶(CYP2R1、CYP27A1基因編碼)調節的，然后25(OH)D3與維生素D結合蛋白(vitamin-D binding protein，DBP)通過血液循環轉運到腎臟。

在lα-羥化酶（CYP27B1）的調控下，25-(OH)-VitD3被轉化為具有生理活性的1，25-(OH)2-VitD3 (骨化三醇)，1，25-(OH)-VitD3是維生素D的最終活性形式。

在DBP轉運蛋白的載運下，經血液到達靶器官與靶器官維生素D受體結合，發揮其生物學效應。之后24-羥化酶（CYP24A1）滅活機體內的維生素D并排出體外。

2、維生素D的作用

維生素D的主要作用是調節鈣和磷的穩態，促進骨骼鈣化。

另外，研究發現維生素D具有多重作用，包括在多個靶器官和系統上的自分泌，旁分泌和內分泌功能。維生素D的主要靶器官是腸、骨骼系統、腎臟和甲狀旁腺。

最近的研究擴展了維生素D靶器官的范圍，包括脂肪組織、甲狀腺、免疫系統、胰腺、心血管中樞神經系統以及生殖系統。維生素D通過與受體的結合和激活發揮其各種生物學作用。有研究證實睪丸和精子中存在VDR和維生素D代謝酶的表達。

維生素D缺乏對動物或人類的精液和激素功能都有負面影響。然而關于維生素D在男性生殖中的作用缺乏共識。

3、VDR與維生素代謝酶的表達

VDR 在男性生殖系統中廣泛表達，但表達水平各不相同，主要在精囊、附睪中表達。

VDR在精子中主要表達部位為頂體后區、精子頸部和精子中段，在精子的產生和運輸中發揮重要作用。維生素D在靶器官中的反應依賴于VDR是否表達及表達水平的高低，同時也受到維生素D代謝酶的調節。

維生素D代謝酶主要包括：維生素D激活酶( CYP2R1、CYP27A1、CYP27B1)，維生素D失活酶(CYP24A1)。維生素D激活酶的mRNA在男性睪丸、附睪、前列腺、精囊中均有表達，但主要在生精細胞中表達。

CYP24A1同樣在男性生殖器官中廣泛表達，但在健康男性精子環中表達顯著，精子環位于精子中段的后端，在線粒體鞘最后一圈，是該處質膜向內轉折而成，為哺乳類動物精子所特有。

B?llehuus等研究發現CYP24A1表達較高的精子成功妊娠的可能性更高(P<0.05)。CYP24A1在精子環上的表達可以作為一種新的精液質量指標和精子功能的客觀替代指標。

4、維生素D參與的男性生殖相關信號通路

維生素D通過調節生殖組織中的鈣離子間接影響男性生育能力。

鈣離子在男性生殖系統中對精子發生、精子運動、過度激活和頂體反應是必不可少的因素。

分子研究表明維生素D通過激活位于精子頸部的三磷酸肌醇受體門控的鈣離子通道，增加精子活力和無獲能精子的細胞內鈣濃度，并促進膽固醇流出和酪氨酸/蘇氨酸蛋白磷酸化,加快精子的運動并增強頂體酶活性，這是精子獲能的重要能量來源。這些分子通路在精子獲能和頂體反應過程中起關鍵作用。

二、維生素D與男性生殖健康

1、維生素D與男性生殖系統

維生素D缺乏導致VDR信號下調，抑制睪丸生殖細胞增殖，影響男性生育能力。

有證據表明，生殖細胞增殖在睪丸發育和精子發生中起著至關重要的作用,維生素D通過上調維生素VDR信號，調節生殖細胞增殖和分化。

近期一項研究也表明維生素D缺乏的小鼠睪丸重量和精子質量降低，睪丸生殖細胞增殖受到抑制。

2、維生素D與睪丸癌

睪丸癌大多數起源于生殖細胞,年輕男性群體多見，并對男性生育能力構成威脅。關于維生素D在睪丸癌中的潛在作用研究較少，缺乏流行病學證據。

有研究證實VDR和維生素D代謝酶在人睪丸原位癌中高表達，而在侵襲性的腫瘤中表達降低，維生素D可能通過干擾癌細胞的增殖、分化和凋亡，以及血管生成和上皮-間質細胞的轉變，調節與癌癥相關的分子通路。

此外有研究表明睪丸癌患者維生素D水平顯著下降，引起一系列并發癥。

對于有生育要求的睪丸癌患者，建議監測維生素D水平，補充維生素D可以作為一種輔助手段與化療藥物相結合，減少化療藥物的使用，保護生育能力。

3、維生素D與勃起功能

Canguven等對維生素D缺乏的中年男性患者進行為期1年的大劑量維生素D治療，結果顯示維生素D治療可改善中年男性勃起功能。

Holland等將受試者根據血漿25-羥基維生素D水平分為三組：缺乏組(<20 ng/ml)、不足組(20～30 ng/ml)和正常組(>30 ng/ml)，研究發現維生素D水平與國際勃起功能指數評分呈正相關。

關于維生素 D 改善男性勃起功能障礙的具體機制尚不明確。

有研究報道顯示：維生素D通過一氧化氮/環磷酸鳥苷信號通路，使陰莖海綿體平滑肌松弛，血管充血，促進陰莖勃起。鑒于維生素D導致勃起功能障礙作用機制不明確。今后需要進一步要闡明維生素D在男性性功能中的確切機制。

4、 維生素D對精液參數的影響

近期研究證明維生素D對精子發生和精子成熟起重要作用。

Wadhwa等研究發現補充維生素D 6個月的不育男性及少精癥男性的平均精子濃度和精子活力顯著改善。

同樣Sun等人研究也發現低維生素D小鼠模型中精子數量和活力降低，當通過飲食使血清鈣正常化時精液質量顯著改善。

然而也有一些研究表明維生素D與精子質量及形態并無關系。

王家雄等人研究發現維生素D攝入不足對精子質量的影響程度并不突出，維生素D對男性生殖的具體影響還有待進一步研究。

Rudnicka 等研究西班牙在198名校大學生發現盡管西班牙男性飲食攝入維生素D量較低，但血清維生素D水平仍保持不變，因此無法證實低維生素D與精液質量相關。

雖然維生素D與精子質量之間的關系仍然存在爭議，但是目前研究更加傾向于維生素D缺乏會影響精子質量。

三、維生素D與性激素

1、維生素D與睪酮

Chen等對4 257名男性的基因進行孟德爾隨機化分析發現：調控維生素D生成的等位基因減少與睪酮水平降低有關，維生素D與睪酮在生物學上是相關的，但是兩者之間的具體關系有待商榷。

Wang等研究發現，在中國男性中，25-(OH)-VitD3與總睪酮及性激素結合球蛋白顯著相關，并且與性腺功能低下癥的高患病率之間存在正相關。

Canguven等發現補充維生素D能夠顯著提高睪酮水平。

然而Heijboer等在對馬來西亞及當地華裔男性研究中發現，雖然25-(OH)-VitD3與總睪酮和性激素結合球蛋白(SHBG)顯著相關（P＜0.05），但對體重指數進行調整后,未發現明確關聯性。

近期的一項薈萃分析也顯示補充維生素D不能提高男性的睪酮水平。

這些差異可能與不同的研究設計和研究對象有關。而且有研究認為肥胖會影響男性生育能力，可能與脂質代謝障礙導致的睪丸間質細胞功能不全有關。

維生素D與睪酮的劑量-反應關系同樣存在分歧。

來自歐洲和美國的兩項大型多中心橫斷面研究表明，25-(OH)-VitD3濃度與雄激素水平呈正相關即線性關系。

而Karras等發現兩者之間不存在線性關系，維生素D與睪酮可能呈倒“U”型關系。目前關于兩者之間的劑量-反應關系是線性關系或“U”型關系有待明確，出現分歧的原因可能與樣本大小、年齡、種族以及統計方法不同有關，需要進一步研究。

維生素D對睪酮產生影響的分子機制目前尚不清楚。目前有以下兩種猜測：

（1）維生素D可能通過調控睪酮合成的相關基因發揮作用，Hira等對補充維生素D后的小鼠睪丸進行特異性cDNA微陣列分析后發現，在2 483個睪丸特異基因中，有19個基因表達上調。

在這些基因中，最主要的是ATP結合盒轉運蛋白A1（ATP-binding cassette transport protein A1,ABCA1）ABCA1基因是調節細胞膽固醇穩態的基因，在睪丸支持細胞中高表達，影響男性的生育能力；Hofer等首次對人類睪丸進行基因芯片分析發現維生素D顯著增加了人類原代睪丸細胞培養模型中63個生殖基因表達及睪酮的合成。

（2）可能通過間接調控骨鈣素進而影響睪酮水平。關于維生素D與睪酮之間的分子機制存在許多假設，需要進一步研究進行明確。

2、維生素D與雌二醇

維生素D與雌二醇之間的關系同樣存在爭議。

動物研究發現VDR基因敲除的雄性小鼠出現精子數量減少和活力降低，性腺發育不良及功能低下。

小鼠性腺中芳香化酶（P450arom）活性降低，編碼P450arom的基因CYP19表達受到抑制，P450arom是雌激素生物合成的關鍵酶，主要影響雌激素水平。維生素D可能通過誘導調控雌二醇相關基因間接發揮作用。

然而也有研究者得出不同結論，認為維生素D與雌二醇之間并無顯著相關性，補充維生素D不能提高體內雌二醇水平。

近期的一項研究卻發現維生素D缺乏的年輕男性的總雌二醇和游離雌二醇濃度高于維生素D水平較高的男性。

3、維生素D與抗苗勒管激素(anti-Mullerian hormone，AMH)、抑制素-B(INH-B)及多肽激素胰島素樣3(INSL3)

目前關于維生素D與AMH及 INH-B、INSL3的研究較少。

AMH主要由睪丸未成熟的支持細胞產生，調控AMH基因的啟動子中存在VDR, 多項國內外研究表明精漿AMH 水平與精子密度、活動率呈正相關，AMH水平的高低可以反映男性生育能力的高低，可以作為衡量男性生育力的指標之一。

一項隊列研究表明成年男性血清維生素D與AMH呈正相關，對于未成年男性，兩者之間無顯著相關性。

然而也有研究者觀察到當維生素D濃度達30 ng/mL時，AMH與維生素D之間的關系呈負相關。兩者之間的具體關系還需進一步研究。

INH-B主要由支持細胞產生并受生殖細胞增殖狀態的影響，且與精子數成正比。

INSL3由間質細胞產生，通過自分泌作用調節睪酮的產生，并通過旁分泌作用調節精子發生；維生素D與INSL3及INH-B之間的關系目前沒有明確的報道，還有待進一步研究。

四、總結

綜上所述，維生素D與男性生育能力存在密切聯系。

雖然在動物和人類中的現有研究表明，維生素D對男性不育、性激素、睪丸癌、勃起功能、精子質量作用存在爭議，并且它們之間分子機制不太明確，但總體來說，維生素D對男性生育能力是有益的。

臨床上應該注重監測不育男性的維生素D水平，對于維生素D缺乏的弱精子癥患者可以嘗試補充維生素D，進一步提高生育能力。未來的研究需要更好地闡明維生素D對男不育的影響，為輔助生殖技術優選精子提高妊娠率提供新思路。