延緩衰老的秘密，藏在果蠅染色體的末端？

當詹姆斯·沃森和弗朗西斯·克里克在1953年提出DNA雙螺旋模型之后，DNA的復制問題立即成為分子生物學研究的熱點，細節越來越清晰，隨之而來的問題也越來越多，比如在線狀DNA的復制過程中，首先需要一小段RNA作為引物，之后這段引物會被切去，由此留下了一個小小的缺口。麻煩的是，DNA聚合酶無法掉過頭來把這段缺口給補齊。如此一來，新復制的DNA末端就短了一小截。這似乎是一個巨大的自然漏洞，因為如此一來，隨著復制次數的增加，DNA會變得越來越短，最終肯定會影響基因的功能，進而迫使細胞崩潰。科學家一時對此無法理解，以至于沃森在1972年將其稱為“末端復制問題”。

如何解決末端復制問題，成為分子生物學研究的一項重要任務。

其實早在20世紀30年代，著名遺傳學家赫爾曼·穆勒就已發現，果蠅染色體末端存在一個特殊的結構，并將其命名為端粒。當末端復制問題提出之后，端粒再度引起了人們的關注，但當時缺少適當的研究手段，大家只能對其望而興嘆。直到1978年，伊麗莎白·布萊克本的介入，事情才出現了轉機。

布萊克本于1975年在英國劍橋大學獲得博士學位，隨后進入美國耶魯大學從事博士后工作，她的研究計劃很直接，就是對端粒DNA進行測序，進而分析其功能。因為布萊克本在在劍橋大學的導師是著名生化學家弗雷德里克·桑格。桑格曾兩度獲得諾貝爾化學獎，第二次獲獎就是因為發明了DNA測序技術。盡管早期的DNA測序工作極度繁瑣，需要較高的技術素養，好在布萊克本是桑格的學生，對測序工作擁有絕對的信心。

布萊克本遇到的麻煩在于，真核生物的染色體DNA都很長，以當時的技術水平，根本無法對其進行全部測序，就算信心再強也不行。為了選取合適的研究對象，她把目光轉向了四膜蟲。四膜蟲是一種單細胞原生動物，結構簡單、通體透明，有些染色體序列很短，就像較短的句子更容易讀懂一樣，較短的染色體也比較容易測序。

后來布萊克本結束了在耶魯大學的博士后生涯，進入加州大學伯克利分校擔任助理教授，繼續研究四膜蟲。她大量提取四膜蟲染色體，反復分析其末端堿基序列，結果非常令人吃驚，四膜蟲染色體端粒中居然含有大量簡單的重復序列，重復次數可達幾十次甚至上千次。更為奇怪的是，這些重復序列并不表達任何蛋白質，它們就像是貼在染色體兩端的封條，除了可以防止不同染色體末端相互融合，看不出其他價值。

這一結果很快引起了分子生物學界的重視，但末端復制問題仍然懸而未決。

根據布萊克本的猜測，端粒的簡單重復序列可能是單獨添加的結果，因此應該有一種的酶專門負責此事。如果果真如此，那段小小的缺口也就不成問題了，那完全可以靠端粒酶再次補齊。這個天才的猜想后來被她的學生所證實。

1984年4月，卡羅爾·格雷德加入布萊克本的研究團隊攻讀博士學位，她的主要任務就是尋找催化合成端粒的酶。1985年6月，格雷德終于找到了確切的證據，證明四膜蟲細胞內確實存在一種酶，專門用來延長端粒重復序列，簡稱為端粒酶。端粒酶中不但含有蛋白質，而且含有一段RNA序列，這段RNA就是補齊引物缺口的模板。自此，生物體內一個非常重要的基因工程系統浮出了水面，同時使得布萊克本和格雷德與另外一名學者分享了2009年的諾貝爾生理學或醫學獎。

端粒和端粒酶是一套完美的生化合作體系，存在于大多數真核生物細胞內，對于維持DNA的完整性具有得要意義。如果缺失端粒序列，染色體可能很快被降解，細胞功能也很快遭到破壞，外在的表現就是衰老。由此人們自然會感到好奇：如果延長端粒的長度、或者強化端粒酶的活性，是否能夠緩解細胞的衰老呢？

為此科學家展開了復雜的研究工作，結果發現，如果端粒序列發生突變，細胞確實容易提前衰老，而功能正常的端粒則可以延遲細胞衰老。與此對應的是，強化端粒酶活性，也有同樣的效果。正是為了維持細胞的活力，生殖細胞才需要大量合成端粒酶，以此確保精子與卵子的染色體健康。但出于成本控制的考慮，大多數體細胞都喪失了端粒酶活性。隨著時間的推移，由于體細胞染色體在復制過程中無法彌補末端的引物缺口，導致染色體持續變短，必然推動體細胞走向衰老。而細胞衰老的整體表現，就是機體的衰老。

發現這些規律之后，研究人員欣喜若狂，他們天真地以為，人類已經發現了長生不老的秘訣——如果通過基因工程延長體細胞的端粒序列，或者強化體細胞的端粒酶活性，不斷補足復制過程中缺失的引物缺口，理所應當的就能夠延長機體的壽命。但隨后的研究卻得到了大量混亂的結果，有時甚至自相矛盾。現在相關研究已經恢復了冷靜，大家基本接受了這樣一個樸素的事實：在端粒和衰老之間，存在復雜的因果關系，而非簡單的線性過程。端粒長度的改變，可能引發大量基因功能的改變，其中涉及的基因多達上千種，許多都涉及細胞的功能與壽命。但現在仍然很難斷定，到底是端粒變短導致衰老，還是衰老導致端粒變短。可以確定的是：端粒長短與細胞壽命密切相關，不過關系鏈相當混亂，很難從中得出某種確定的線索。

此事也容易理解，畢竟衰老是重要的生命事件，是受多種因素影響的綜合結果，不可能也不應該是單一因素作用的結果。端粒只是眾多因素中的一種，而非全部。衰老的本質是細胞協調能力的改變，而非某種具體功能的改變。端粒序列縮短不過是細胞協調能力下降的一種表現形式。如果強行通過基因工程強化端粒酶活性，確有可能補足缺失的端粒，但由此造成的結果卻并不樂觀，有時甚至會導致細胞癌變。因此，目前仍然看不到利用藥物控制端粒來延長壽命的希望。

不過在自然狀態下，較長的端粒序列確實意味著較長的細胞壽命。年老的個體不僅端粒變短，端粒酶的活性相應變弱。因此端粒長度可以作為衡量衰老的重要標志，但人為延長端粒并非防止衰老的有效手段。這就是問題的復雜性所在。無數的歷史都在告訴我們，人類總是很難輕易獲得延年益壽的靈丹妙藥。

現在科學家轉而關注如何在自然狀態下有效維持端粒的長度，這也是布萊克本的興趣所在，畢竟其中寄托著人類經久不衰的長壽夢想。為此布萊克本和同事展開了大量的調查研究工作，在海量的因果關系中，他們釣出了一條清晰的線索，那就是，人們承受的壓力越大，細胞內的端粒就越短，同時端粒酶水平也越低。也就是說，壓力是影響端粒長度的重要因素。對此結果的初步理解是，壓力會提高機體皮質醇濃度，而皮質醇可以抑制端粒酶活性。由此而得出的結論非常明確：凡與心理壓力有關的因素，都可能對端粒具有直接的破壞作用。這是一種廣泛存在的機制，因此值得廣泛關注。

明白了壓力與端粒之間的關系，應對策略也很簡單：只要緩解壓力，就能維持端粒長度，緩解衰老進程。那么哪些活動可以有效緩解壓力呢？選項其實有很多，諸如堅持鍛煉、健康飲食和適度的社交活動等等，但最有效而且廉價的措施，居然是冥想！布萊克本認為，冥想不但能夠緩解端粒的磨損，甚至可能延長端粒的長度。